Το φαινόμενο Nocebo: Πώς πιστεύουμε ότι είμαστε άρρωστοι, σύμφωνα με τους ψυχιάτρους

Πριν από λίγους μήνες, ένας δημοσιογράφος ζήτησε από εμένα (Colloca) να σχολιάσω τον ρόλο του φαινομένου nocebo στο σύνδρομο της Αβάνας. Ο δημοσιογράφος αναφερόταν σε ένα σύνολο συμπτωμάτων που εμφανίστηκαν κυρίως από κυβερνητικούς αξιωματούχους και στρατιωτικό προσωπικό που πρωτοεμφανίστηκαν στην Πρεσβεία των ΗΠΑ στην Αβάνα.

'Είναι αυτό ένα φαινόμενο nocebo;' ρώτησε ο δημοσιογράφος. Εξήγησα ότι δεν είχα ακούσει ποτέ για την ασθένεια, αλλά ήθελα να μάθω γι' αυτήν. Έκανα κάποια γρήγορη έρευνα και το σύνδρομο μου θύμισε άλλες μαζικές ψυχογενείς ασθένειες (βλ. Κεφάλαιο 12), όπου οι άνθρωποι σε μια ομάδα μπορεί να αισθάνονται άρρωστοι ως αποτέλεσμα της σκέψης ότι εκτέθηκαν σε κάτι επικίνδυνο - παρόλο που δεν υπάρχει πραγματικό noxa , ή επιβλαβή παράγοντα.

Τα αποτελέσματα του Nocebo είναι δυσμενή αποτελέσματα λόγω αρνητικών προσδοκιών. Το πιο ξεκάθαρο παράδειγμα επιδράσεων του nocebo προέρχεται από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε κλινικές δοκιμές. Έως και 19% των ενηλίκων και 26% των ηλικιωμένων αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες όταν τους χορηγούνται εικονικά φάρμακα σε κλινικές δοκιμές.

Το ένα τέταρτο όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο σε κλινικές δοκιμές διακόπτουν τη συμμετοχή τους λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτή η διακοπή μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την εγγραφή σε κλινικές δοκιμές και την ικανότητα διατήρησης των συμμετεχόντων σε κλινικές δοκιμές.

Στην πρώιμη έρευνα, τέτοιες αποκρίσεις nocebo θεωρήθηκαν ως ένα ενοχλητικό φαινόμενο που καθιστούσε δύσκολο τον έλεγχο της πραγματικής βιολογικής δραστηριότητας των φαρμάκων. Ωστόσο, καθώς η έρευνα έχει προχωρήσει τα τελευταία χρόνια, μάθαμε ότι τα αποτελέσματα του nocebo είναι ένα κοινό φαινόμενο στο πλαίσιο της συνήθους υγειονομικής περίθαλψης καθώς και στην ιατρική έρευνα και σε μια μεγάλη ποικιλία άλλων καταστάσεων.

Η ψυχολογική και βιολογική βάση των επιδράσεων του nocebo

Τώρα αρχίζουμε να καταλαβαίνουμε ορισμένους από τους μηχανισμούς -ψυχολογικούς και βιολογικούς- που προκαλούν τα φαινόμενα nocebo. Μελέτες τόσο σε εργαστηριακό όσο και σε κλινικό περιβάλλον, μερικές από τις οποίες περιγράφονται σε άλλα κεφάλαια, τεκμηριώνουν τον σημαντικό ρόλο των πληροφοριών και των προσδοκιών στη δημιουργία επιδράσεων nocebo.

Για παράδειγμα, ασθματικοί ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ένα φάρμακο που ονομάζεται βρογχοσυσταλτικό, το οποίο στενεύει ορισμένους αεραγωγούς στους πνεύμονες, αλλά στους οποίους είπαν ότι η θεραπεία που έλαβαν ήταν βρογχοδιασταλτικό (ένα φάρμακο που διευρύνει αυτούς τους αεραγωγούς) εμφάνισε διεύρυνση των αεραγωγών. Το αντίθετο ισχύει επίσης: Οι ασθενείς με άσθμα εμφάνισαν στένωση των αεραγωγών όταν το βρογχοδιασταλτικό που τους χορηγήθηκε τους περιέγραψε ως βρογχοσυσταλτικό.

Σε αυτές τις γραμμές, μια άλλη παράδοξη απόκριση nocebo ισχύει για τις μυϊκές αποκρίσεις. Οι συμμετέχοντες στους οποίους είπαν ότι τους είχαν χορηγηθεί ένα μυϊκό διεγερτικό (ένα φάρμακο που αυξάνει τον μυϊκό τόνο) παρουσίασαν μυϊκή ένταση, παρόλο που στην πραγματικότητα είχαν λάβει ένα μυοχαλαρωτικό (ένα φάρμακο που μειώνει τον μυϊκό τόνο). 

Τα αποτελέσματα του Nocebo μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη νόσο του Πάρκινσον, μια κατάσταση που προκαλεί, μεταξύ άλλων συμπτωμάτων, βραδυκινησία, υπερβολική βραδύτητα των αντανακλαστικών και των κινήσεων. Συχνά, όταν τα φάρμακα δεν λειτουργούν για τη μείωση αυτών των συμπτωμάτων, οι ασθενείς με Πάρκινσον υποβάλλονται σε μια νευροχειρουργική διαδικασία που ονομάζεται εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση, η οποία περιλαμβάνει την τοποθέτηση ηλεκτροδίων συνδεδεμένων με έναν νευροδιεγέρτη, ο οποίος μπορεί να ενεργοποιηθεί και να απενεργοποιηθεί για την παροχή ηλεκτρικών ερεθισμάτων. 

Οι ασθενείς με Πάρκινσον σε μια μελέτη ενημερώθηκαν παραπλανητικά ότι ένας διεγέρτης βαθιάς εγκεφάλου που έστελνε διέγερση σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται υποθαλαμική περιοχή ήταν απενεργοποιημένος, αλλά στην πραγματικότητα ήταν ενεργοποιημένος. Οι ασθενείς είπαν ότι αυτό εμφανίζει αργά αντανακλαστικά/κινήσεις, σαν να είχε πραγματικά σβήσει η διέγερση.

Πώς τα αποτελέσματα του nocebo επηρεάζουν τα επίπεδα πόνου

Στο νοσοκομείο, ανακούφιση από τον πόνο μετά την επέμβαση είναι κρίσιμη. Σε μια μελέτη ορόσημο, οι θεραπείες πόνου χορηγήθηκαν στην κυκλοφορία του αίματος μέσω μιας αυτόματης αντλίας, αλλά ο ασθενής δεν γνώριζε τον χρόνο της έγχυσης. 

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θωρακοτομή, μια χειρουργική επέμβαση, προκειμένου να αφαιρεθεί ο καρκίνος του πνεύμονα. Στη μετεγχειρητική περίοδο κορυφώνονται τα επίπεδα πόνου και άγχους. Ο πόνος ελέγχεται με οπιοειδή και μη οπιοειδή παυσίπονα. Όταν η μορφίνη, ένα οπιοειδές, διακόπηκε ανοιχτά (δηλαδή, οι ασθενείς ενημερώθηκαν για τη διακοπή), ο πόνος αυξήθηκε σημαντικά.

Αντίθετα, όταν η διακοπή της μορφίνης δεν αποκαλύφθηκε (αποκαλύφθηκε), το επίπεδο του κλινικού πόνου παρέμενε σταθερά χαμηλό, σαν να συνέχιζε να διοχετεύεται το οπιοειδές στην κυκλοφορία του αίματος.

Μια επαναστατική ανακάλυψη στους μηχανισμούς nocebo ήρθε με την εμφάνιση τεχνικών απεικόνισης εγκεφάλου που μπορούν να απεικονίσουν αλλαγές στον εγκέφαλο που σχετίζονται με τα φαινόμενα nocebo και να ρίξουν φως στη νευρική υπογραφή τους. Χρησιμοποιώντας τη διαδικασία ανοιχτής-κρυφής που περιγράφεται παραπάνω, μια πρωτοποριακή μελέτη έδειξε ότι οι επιδράσεις ενός ισχυρού ναρκωτικού όπως η ρεμιφεντανίλη μπορούν να αποκλειστούν πλήρως από την υπόδειξη ότι η έγχυση του φαρμάκου έχει σταματήσει.

 Σε μια μελέτη, η ρεμιφεντανίλ εγχύθηκε συνεχώς στις φλέβες των συμμετεχόντων, αλλά οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν ότι το φάρμακο είχε διακοπεί. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι συμμετέχοντες παρουσίασαν αυξημένο πόνο (υπεραλγησία) αφού τους είπαν ότι το φάρμακο είχε διακοπεί. Η εγκεφαλική δραστηριότητα μετρήθηκε με λειτουργική μαγνητική τομογραφία (fMRI). Όταν οι συμμετέχοντες παρουσίασαν υπεραλγησία nocebo, η εγκεφαλική δραστηριότητα αυξήθηκε σε ένα μέρος του εγκεφάλου που ονομάζεται ιππόκαμπος, το οποίο είναι  εμπλέκονται στη μάθηση και τη μνήμη . 

Τα αποτελέσματα του Nocebo εξαρτώνται επίσης από τη σειρά με την οποία παρέχονται οι θεραπείες.

Η Luana Colloca και ο Fabrizio Benedetti διεξήγαγαν μια μελέτη στην οποία οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε μία από τις δύο ομάδες. Η ομάδα 1 έλαβε μια θεραπεία που παρουσιάστηκε ως αποτελεσματική και η ομάδα 2 έλαβε την ίδια θεραπεία, που δεν παρουσιάστηκε ως αποτελεσματική ή αναποτελεσματική αλλά ελήφθη μετά από μια αναποτελεσματική.

Οι ομάδες διέφεραν ως προς τον βαθμό μείωσης του πόνου (49,3% έναντι 9,7%, αντίστοιχα). Ομοίως, ο Simon Kessner και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η έναρξη ενός νέου φαρμάκου μετά από μια ανεπιτυχή φαρμακευτική αγωγή που δημιούργησε ο πόνος nocebo αυξάνεται. Ο εγκέφαλος επεξεργάζεται τη θεραπευτική αποτυχία με την ενεργοποίηση των οπίσθιων νησιωτικών φλοιών, περιοχών του εγκεφάλου που σχετίζονται με την αίσθηση του πόνου.

Είναι ενδιαφέρον ότι η τιμή ενός φαρμάκου που περιγράφεται ως πρόκληση πόνου σχετίζεται επίσης με τα αποτελέσματα του nocebo και την ενεργοποίηση του εγκεφάλου. Η Alexandra Tinnermann και οι συνεργάτες της έδειξαν ότι το μάρκετινγκ μιας κρέμας (στην πραγματικότητα μιας ψευδούς κρέμας) ως ακριβής προκάλεσε υψηλότερη υπεραλγησία nocebo από μια κρέμα ελέγχου που χαρακτηρίστηκε ως λιγότερο ακριβή - δηλαδή, το ακριβό φάρμακο αύξησε τον πόνο.

Αυτό το αποτέλεσμα αντικατοπτρίστηκε από την αύξηση της δραστηριότητας σε περιοχές του εγκεφάλου που αποτελούν κόμβους για τη συνολική εμπειρία του πόνου, υποδηλώνοντας ότι τα αποτελέσματα του nocebo έχουν κρίσιμο ρόλο σε διαδικασίες που σηματοδοτούν την υποκείμενη αίσθηση πόνου.

Τα αποτελέσματα του Nocebo επιδεινώνουν όχι μόνο τον πόνο αλλά και άλλα συμπτώματα, όπως φαγούρα και δύσπνοια. Ο κνησμός μπορεί να αυξηθεί από την αρνητική προσδοκία και αυτή η επιδείνωση παραλληλίζεται με περισσότερη επικοινωνία μεταξύ της νησίδας και του περιαγωγικού γκρι - δύο περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην αλλαγή της αίσθησης του πόνου.

Σε μοριακό επίπεδο, τα αποτελέσματα του nocebo έχουν συνδεθεί με την απελευθέρωση μιας ορμόνης που ονομάζεται χολοκυστοκινίνη (CCK). Το CCK δρα στον εγκέφαλο αυξάνοντας το άγχος. Η χολοκυστοκινίνη παίζει επίσης ρόλο στη ρύθμιση της θερμοκρασίας. Το CCK αυξάνεται κατά τη διάρκεια των περιόδων αυξημένο άγχος και φαίνεται να παίζει ρόλο στις απαντήσεις nocebo.

111 σημαίνει αγάπη

Σε μια πρώιμη μελέτη που διερεύνησε την επίδραση των υποδείξεων υπεραλγησίας, οι ερευνητές μέτρησαν δύο ορμόνες που αυξάνονται κατά τη διάρκεια του στρες, την αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη και την κορτιζόλη. Οι υποδείξεις πόνου αύξησαν όχι μόνο τον ίδιο τον πόνο αλλά και την αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη και την κορτιζόλη.

Είναι ενδιαφέρον ότι όταν οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα φάρμακο που ονομάζεται προγλουμίδη, το οποίο μπλοκάρει τις επιδράσεις του CCK, ο πόνος επίσης μπλοκαρίστηκε. Αυτό το αποτέλεσμα υποδεικνύει ότι το CCK είναι ένα κρίσιμο συστατικό του φαινομένου nocebo. Γενικά, αυτή η έρευνα επισημαίνει μια σχέση μεταξύ των επιδράσεων του nocebo και του τρόπου με τον οποίο ρυθμίζονται το άγχος και το στρες.

Οι επιδράσεις του Nocebo που προκύπτουν από τις αλληλεπιδράσεις ασθενών-ιατρών μπορεί να κορυφωθούν σε περιθωριοποιημένες κοινότητες. Η Janelle Letzen και οι συνεργάτες της εξέτασαν μη Ισπανόφωνους λευκούς και μη Ισπανόμαυρους συμμετέχοντες στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο και είπαν ότι η ουσία θα αύξανε την αίσθηση του πόνου, ότι θα μείωνε την αίσθηση του πόνου ή ότι θα άφηνε τον πόνο αμετάβλητο.

Οι μη Ισπανόφωνοι μαύροι συμμετέχοντες είχαν χαμηλότερη ή καθόλου ανταπόκριση εικονικού φαρμάκου και υψηλότερη βαθμολογία πόνου. Όσον αφορά το βιολογικό φύλο, υπάρχει μικρή συναίνεση, με ορισμένες έρευνες να υποδεικνύουν ότι οι γυναίκες είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν επιδράσεις εικονικού φύλου, ενώ άλλες μελέτες παρατήρησαν ότι οι άνδρες είναι πιο επιρρεπείς να εμφανίσουν φαινόμενα nocebo ως αποτέλεσμα λεκτικών προτάσεων. Η μηχανιστική έρευνα σχετικά με τα αποτελέσματα του nocebo —δηλαδή, η έρευνα για το πώς παράγονται τα αποτελέσματα του nocebo στο σώμα— έχει απτές κλινικές επιπτώσεις. 

Το takeaway

Τα αποτελέσματα του Nocebo είναι αποτέλεσμα νευροβιολογικών μηχανισμών και ενός καταρράκτη μορίων που απελευθερώνονται στον εγκέφαλο. Όταν ένας κλινικός ιατρός επικοινωνεί με έναν ασθενή με τρόπους που μεταφέρουν μια προσδοκία αρνητικών αποτελεσμάτων, αυτό μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητα, ανεπιθύμητα ή/και ακούσια αποτελέσματα nocebo. Οι επαναλαμβανόμενες συσχετίσεις μεταξύ συνθηκών και αρνητικών εμπειριών επηρεάζουν τη νευροβιολογία του nocebo με τρόπο που καθιστά τον εγκέφαλο πιο επιρρεπή σε μια τροποποίηση των συμπτωμάτων. Ενώ υπάρχουν πολλοί παράγοντες που επηρεάζουν τις νευροβιολογικές διεργασίες που υπάρχουν έξω από τον έλεγχο ενός ατόμου, η κατανόηση του γιατί και πώς δημιουργούνται αυτές οι επιδράσεις μπορεί να βοηθήσει στην επαναφορά του οργανισμού στο άτομο για πλοήγηση στα αποτελέσματα nocebo.